Jako malá začínala v televizi v New Mickey Mouse Clubu, pět let po skončení tohoto pořadu v roce 1998 se vydala na sólovou pěveckou kariéru.

Její úspěchy přitahovaly i reklamní sponzory, nejznámější je její reklama pro Pepsi, natočila i film a měla vlastní reality show. Několik let žila se zpěvákem Justinem Timberlakem. Později se provdala za tanečníka Kevina Federlina, se kterým se v roce 2007 rozvedla a s nímž má dvě děti.

V roce 1984 ukončila středoškolská studia na DeKalb High School. Následně získala stipendium na Northwestern University v oboru chemické inženýrství. Na vysoké škole strávila jen polovinu prvního semestru a plně se začala věnovat modelingu. V roce 1986 se přestěhovala do New Yorku na Manhattan, kde uzavřela smlouvu s pobočkou modelingové společnosti Elite.

V 80. a 90. letech patřila k předním topmodelkám, objevovala se na předních stranách módních časopisů včetně Vogue, W, People, Harper’s Bazaar, Elle, Cosmopolitan a Allure. Stala se součástí řady reklamních kampaní například pro značky Gianni Versace, Escada, Revlon, stejně tak natáčela televizní spoty např. pro firmu Pepsi. V letech 1989-1995 byla hlavní postavou módního pořadu House of Style na hudební televizní stanici MTV.

V roce 1987 se porpvé objevila na filmovém plátně v malé roli snímku Tajemství mého úspěchu. Hlavní ženskou úlohu si zahrála až v roce 1995 ve filmu Jako štvaná zvěř vedle Aleca Baldwina. Následovalo několik menších rolí v komerčně neúspěšných filmových projektech.

V červenci 1988 nafotila sérii obnažených fotografií pro časopis Playboy. Po deseti letech v říjnu 1998 se na stránky časopisu vrátila v odvážnějších snímcích. Pravidelně se umísťovala na předních pozicích nejkrásnějších žen, které jsou vyhlašovány různými časopisy a agenturami. Aktivní kariéru modelky ukončila v roce 2000. Pod názvem Cindy Crawford Home Collection uvolnila novou řadu nábytku vyráběného společností HM Richards Inc. Stejně tak má nábytkovou řadu u firmy Raymour & Flanigan.

Je podruhé vdaná za Rande Gerbera (1998-), se kterým má syna Presley Walkera (nar. 1999) a dceru Kaiu Jordan (nar. 2001). Prvním manželem byl americký herec Richard Gere (1991-1995). Podporuje také charitativní činnost, která se zaměřuje na léčbu a výzkum leukemie. Hlavním důvodem výběru této oblasti byla smrt jejího čtyřletého bratra na dané onemocnění.

Navštěvovala střední školu Robert Fulton Junior High ve Van Nuys a maturovala na Van Nuys High School. Během tohoto období se stala pravidelnou konzumentkou alkoholu a drog.V roce 1988 nastoupila odvykací léčbu v kruhu Anonymních alkoholiků.

Nejvýraznější roli získala rok poté, když byla obsazena do seriálu Pobřežní hlídka jako záchranářka Shauni McClainová (dabing: v první sérii Zuzana Slavíková, poté Jana Musilová), kterou hrála necelé první tři sezóny (1989–1992). Posledním dílem, ve kterém se objevila, je druhá epizoda třetí řady. Poté ji nahradila Pamela Anderson.

Poté přišla klíčová role v telenovele Divoký anděl (Muñeca brava, 1999), lehce komediální seriál, který se vysílal v 27 zemích včetně ČR a přinesl Natalii celosvětovou popularitu. Hraje zde Millie, praštěnou holku, která v 18 odchází z pěstounského kláštera pracovat jako služka v domě Di Carlo, aby se později zamilovala do syna pána domu, Iva. Příběh se odvíjí po 270 dílů, což z něj činí jeden z nejdelších v historii telenovel. Natalia k seriálu nazpívala i úvodní píseň a vydala své první CD, jehož skladby byly v DA použity. Následovalo velké evropské turné, při němž navštívila i Prahu, aby zde vystoupila na koncertu, předala Slavíka Lucii Bílé a převzala platinovou desku za své album. Při té příležitosti představila fanouškům i své druhé album, Tu Veneno, za které dostala zlatou desku (ne jenom jednu). Dále hrála v seriálech (Kachorra, El Deseo, Sos mi vida, Al ritmo del tango, Botines, minutová role v La guerra de los gimnasios, film Cleopatra). K seriálu Kachorra, též vysílaného u nás, vydala třetí CD s názvem Turmalina.

V roce 2006 Natalia znovu spolupracuje se svým televizním partnerem z Anděla, Facundem Aranou, na seriálu Sos mi vida, opět komediálně laděné telenovele o dívce-boxerce, která si po zranění musí hledat alternativní práci a v té se seznámí s Martínem (Arana), který je šéfem podniku.